Cell最新丨小胶质细胞再殖促进脑损伤早

文章内容来源于神经周刊

外伤性脑损伤（TBI）的病理机制是复杂且多因素的，根据脑损伤病理改变的先后,脑损伤通常分为原发性和继发性损伤。颅脑外伤触发的继发性损伤，主要包括兴奋性毒性，局部缺血，细胞凋亡，坏死和炎症一系列神经生化过程所造成的神经细胞损害，造成神经功能障碍。神经炎症是TBI后继发性损伤的主要病理过程。小胶质细胞是大脑特有的免疫细胞，具有吞噬和抗原呈递功能的功能。在正常生理状态下，小胶质细胞以静息态“监视”大脑中的微环境，当出现大脑损伤后立即进入损伤部位发挥作用。脑损伤尸检后样本显示大脑小胶质细胞的激活持续存在，甚至在受伤数年后仍存在。在损伤早期，小胶质细胞迅速释放与损伤相关的炎症因子，并迁移至损伤部位，这是有利于大脑修复的。但是，随后小胶质细胞持续的激活就是有害的。那么可不可以在脑损伤期间将小胶质细胞删除，然后再让小胶质细胞重新“长出来“，这样就可以避免小胶质细胞的持续激活了？其实这个过程叫做小胶质细胞再殖，年美国加州大学记忆障碍与神经疾病研究所KimN.Green研究团队发现通过特异性抑制集落刺激因子1受体（CSF1R）的方式可以几乎完全敲除大脑的小胶质细胞（＞99%）；而当停止抑制并经过短暂恢复期后，脑内出现新生的小胶质细胞。这些再生的小胶质细胞可迅速定殖至全脑，并在一周左右完全恢复至原有状态。这一现象随后受到广泛质疑，主要集中在再殖小胶质细胞起源问题。年中国学者彭勃团队首次通过多种转基因小鼠借助严谨的多种谱系追踪技术发现所有的再殖小胶质细胞是由中枢神经系统内残存的原生小胶质细胞（1%）经过直接的细胞增殖而来，确定了再殖小胶质细胞来源于残存的小胶质细胞。真是应了那句诗句：野火烧不尽，春风吹又生。此外，小胶质细胞参与认知障碍，而TBI中也存在严重的认知障碍，但小胶质细胞是否参与TBI中的认知障碍一直未知。年3月5日澳大利亚昆士兰大学医学院JanaVukovic研究团队在Cell杂志上发表文章揭示了在脑损伤中小胶质细胞再殖可以通过IL-6信号通路缓解认知障碍功能。研究人员首先采取持续敲除小胶质细胞的方案：在进行TBI模型之前（3周前）和之后（2周）持续给小鼠集落刺激因子1受体抑制剂PLX处理，在TBI模型造模之后的第12天进行小胶质细胞定量分析，发现TBI模型小鼠海马组织的小胶质细胞数量增加至正常组的5倍，而持续喂养PLX的小鼠小胶质细胞数量很少。通过主动位置偏好、水迷宫等行为学检测进一步发现持续敲除小胶质细胞并不能改善因脑损伤带来的空间学习记忆能力受损，此外也不能缓解因脑损伤带来的海马神经再生障碍。因此持续长期敲除小胶质细胞并不能改善TBI的认知障碍。他们利用小胶质细胞再殖这个特点，更改了实验方案，让小胶质细胞先消失再出现：通过他莫昔芬诱导的cre小鼠有效敲除小胶质细胞后进行TBI模型造模，此后并不再给与他莫昔芬，这就意味着从TBI模型手术之后就不再敲除小胶质细胞了，在手术后第2天就出现了小胶质细胞再殖，第3天就可以达到假手术组小胶质细胞数量水平，第7天就可以达到TBI模型小鼠水平。通过PLX药理性手段进行类似的实验也得出相同的实验结果。总的来说，小胶质细胞再殖的速度还是很快的，同时也要注意到一个事实，手术后第3天再殖的小胶质细胞的分支更多、更长，文章中也并未就此进行解释说明，笔者认为这可能是脑损伤后形成的炎症环境引起的。令人意外的是，主动位置偏好、水迷宫等行为学等多个行为学发现脑损伤之后的这种小胶质细胞再殖竟然能改善空间学习记忆能力，也能够促进海马神经再生。尽管这种促进作用并不能使认知能力和海马神经再生恢复到正常水平，但也确实发挥了有利的促进作用，并且全文的因果关系证据链是很明显的，因此小胶质细胞再殖在脑损伤早期可以促进大脑修复。接下来按照惯例，该是寻找小胶质细胞再殖这种神经保护作用的分子机制了。通过对炎症分子相关的基因表达实验，他们发现在脑损伤早期海马脑区只有白介素-6(IL-6)的表达明显增加，并进一步发现IL-6是海马颗粒细胞产生的，此外IL6受体a、IL6信号转导分子(IL6st/gp)等IL6信号通路相关的分子表达都上调，据此他们认为IL-6信号通路可能是再殖的小胶质细胞发挥神经保护作用的重要分子靶点。这个结论在随后的实验中得到验证，利用IL-6受体阻断抗体可以取消小胶质细胞再殖的神经保护作用。关于选择IL-6这个靶点，笔者有一些自己的看法：从上述图中我们可以看到其实在小胶质细胞再殖期间IL6和ZEB基因表达是上调的，从统计学角度来看，确实是IL6比较明显一些，可能性更大一些。从时间维度上来看，ZEB在小胶质细胞再殖期间是持续升高的，ZEB是不是也有可能是小胶质细胞再殖的神经保护作用的靶点（声明一下，笔者并不是挑刺，只是提出自己在这个靶点的一些看法而已）。最后，研究人员还通过目前十分、特别、格外、很流行的单细胞测序技术，发现再殖期间形成的小胶质细胞群的具备不同的特点：伤口愈合相关的分子表达增加、干扰素信号通路相关的分子表达减少。

总结

总的来说，本文通过多种转基因小鼠发现在脑损伤早期的小胶质细胞再生有利于大脑修复，这种神经保护作用是通过IL6信号通路发挥作用的。这为脑损伤的早期治疗提供可能的潜在靶点。

参考文献：

1.Colony-StimulatingFactor1ReceptorSignalingIsNecessaryforMicrogliaViability,UnmaskingaMicrogliaProgenitorCellintheAdultBrain

2.Repopulatedmicrogliaaresolelyderivedfromtheproliferationofresidualmicrogliaafteracutedepletion

3.RepopulatingMicrogliaPromoteBrainRepairinanIL-6-DependentManner

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